神经外科二病区 / 夏雷 张宏伟 张明山 曲延明 王浩然 宋凤霞 于春江

　　垂体腺瘤被认为是良性肿瘤，但是有的可以浸润硬膜、海绵窦、蝶鞍骨质或斜坡，其生物行为更具有侵袭性。1940年Jefferson指出，当时的神经外科界比较重视体积较小的垂体腺瘤，比如Harvery Cushing，因为小肿瘤手术，而他本人又比较重视手术的病例，其他的学者自然纷纷效仿Cushing，从而忽略了向蝶鞍外生长的垂体腺瘤。他首先提出了侵袭性垂体腺瘤的概念—垂体腺瘤突破其包膜，侵入周围结构，肿瘤细胞进入的部位是在其包膜完整的情况下肿瘤细胞不可能存在的部位，当时称之为恶性垂体腺瘤(malignant adenoma)。1972年Jefferson在《invasive pituitary adenoma》指出临床病理术语—“invasive”—即侵袭海绵窦，能反映这种恶性垂体瘤的恶性行为。1970年Jues Hardy 提出了垂体腺瘤的影像学分类，将垂体腺瘤分为闭合性(enclosed)和侵袭性(invasive)两大类。基于其影像学特征，侵袭性垂体腺瘤又被进一步分为局灶性(3级)或弥漫性(4级)侵袭性垂体腺瘤。这是目前被广为接受的一个有关侵袭性垂体腺瘤的分类。

　　在了解侵袭性垂体腺瘤之前，我们首先要明确弥漫性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤、垂体腺癌的概念。侵袭是破坏性浸润周围组织，而扩张是肿瘤方向性生长，压迫周围组织，而侵袭性垂体瘤往往兼有。弥漫性垂体腺瘤呈扩张生长，占据整个蝶鞍，但不造成侵蚀，只是压迫周围垂体组织、鞍底骨质、海绵窦、鞍隔，与周围组织边界清楚。而侵袭性垂体腺瘤侵蚀蝶鞍，以小的腺瘤细胞巢的形式破坏性侵入邻近组织，如蝶骨、海绵窦，压迫视神经及其他邻近颅神经，侵入脑组织或突破第三脑室，压迫或损害下丘脑、垂体柄。另有0.2%左右的垂体肿瘤有蛛网膜下腔、脑或系统性转移，被认为是恶性的垂体腺癌，它们可有或无传统的组织学上的恶性表现，如细胞或细胞核的多形性、细胞核浓染、高核/浆比值、有丝分裂相、局灶坏死，但必须要有脑脊髓或全身系统性转移才能诊断垂体腺癌。如果在组织学上，其他恶性生物行为不明显，只要有远处转移也可诊断为垂体腺癌。如果在组织学上，有明显的恶性生物学行为，即使这些肿瘤表现出快速生长，甚至浸润邻近组织，若没有远处转移，只能诊断为侵袭性或非典型垂体腺瘤。

　　根据Jefferson提出的概念，侵袭性垂体腺瘤必备的两个条件为(1)突破包膜;(2)侵入周围结构。

　　那么，垂体腺瘤有没有包膜?什么是垂体腺瘤的包膜?一些研究表明，垂体腺瘤有两层包膜，一是垂体腺瘤的假包膜，二是垂体本身的包膜。垂体腺瘤的假包膜是肿瘤周围的受压的正常腺垂体组织和网硬蛋白网络(reticulin network)。而垂体的包膜是透明的多层致密结缔组织，与软脑膜类似。进出垂体表面的血管造成垂体包膜有天然的薄弱区，尤其是海绵窦区，有较多的引流静脉，所以垂体腺瘤很容易侵袭海绵窦。

　　另一个条件—“侵入周围结构”又如何评价标准呢?目前有三种评价标准：术中所见、影像学表现及组织病理学。

　　术中可见，肿瘤向上：突破鞍隔，进入鞍上池;向下：突破鞍底，进入蝶窦;向后：侵入斜坡;两侧：突破海绵窦内侧壁，侵入海绵窦。由于肿瘤侵袭海绵窦直接影响手术效果，对肿瘤侵袭海绵窦的评价尤为重要，术中评判海绵窦侵袭的标准为：有海绵窦内侧壁上的穿孔，并且直接看见海绵窦内的颈内动脉或海绵窦内的小梁结构。

　　组织病理学标准是证实肿瘤细胞侵入硬膜、神经干、颈内动脉外膜等。其中对侵袭性垂体腺瘤侵入鞍底硬膜研究比较多，主要有弥漫性浸润和突入硬膜夹层两种形式。

　　影像学表现分CT和MRI两种。CT能够提供垂体瘤对鞍底的破坏情况;MRI显示肿瘤侵入海绵窦。改良的Hardy’s分级根据CT的表现，将垂体瘤分为5级。1级：为垂体瘤微腺瘤;2级：为垂体瘤大腺瘤有或无鞍上侵犯，有蝶鞍扩大，鞍底正常;3级：有鞍底的局灶性侵蚀或破坏;4级：鞍底弥漫性侵蚀;5级：肿瘤沿脑脊液或血液播散。一般认为3、4级具有侵袭性。1993年，Knosp根据在MRI上肿瘤与海绵窦的关系，将其分为0-4级。0级：正常海绵窦;1级：肿瘤通过了颈内动脉的内侧切线的连线;2级：肿瘤通过了颈内动脉的中心连线;3级：超过了颈内动脉外侧切线的连线;4级：完全包裹海绵窦段颈内动脉。术中发现，3、4级肿瘤均有海绵窦侵袭;绝大部分2级肿瘤也侵袭海绵窦;0、1级肿瘤无海绵窦侵袭。2000年，Cottier根据MRI显示肿瘤包裹颈内动脉的百分数判断海绵窦侵袭。肿瘤包裹颈内动脉超过67%(8/12)，则可确定有海绵窦侵袭(阳性预测值100%);肿瘤包裹颈内动脉小于25%(3/12)，则可排除海绵窦侵袭。

　　侵袭的发生率根据术中所见、影像学或显微镜所见而不尽相同。估计术中所见有明确侵袭的发生率为35-40%。而在显微镜下所证实的硬膜侵袭率为42-85%。

　　侵袭性和非侵袭性垂体瘤是否存在本质上的区别呢?是同一种类型的肿瘤不同的表现还是两种不同的类型呢?基于相同的组织病理学和免疫细胞化学特征，微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤被一直认为是不同生长阶段的同一种肿瘤类型。然而侵袭性与肿瘤的大小有关：肿瘤体积越大，显微镜下发现硬膜侵袭的可能性越大，肿瘤大小<10mm，10-20mm，20-40mm，>40mm，硬膜侵袭的发生率分别为24%，35%，55%，70%。可见显微镜下所见的硬膜侵袭，并不限于大腺瘤，也可以发生于微腺瘤。我们在临床上也发现垂体微腺瘤具有侵袭性的病例。而且，另有发现大多数微腺瘤的患者，肿瘤并不增大。由微腺瘤发展为大腺瘤只占4-7%。这表明侵袭性垂体腺瘤是类独立的类型。推测随着时间的推移和肿瘤体积的增大，肿瘤细胞发生了基因突变几率增加，变得更具侵袭性。

　　随着遗传学、分子生物学、免疫组织化学技术的进展，越来越多的实验结果表明，侵袭性和非侵袭性垂体瘤虽然在组织学上相似，但是在基因组成上存在差别。

　　Ki-67是细胞周期特异性核抗原，Ki-67指数在侵袭硬膜的垂体腺瘤中显著高于非侵袭性垂体腺瘤。非侵袭性垂体瘤、侵袭性垂体瘤和垂体癌的平均Ki-67源性生长分数分别为1.34%、4.66%、11.91%。如果将标记的指数阈值设为3%来区分侵袭性和非侵袭性垂体瘤，其敏感性为73%，特异性为97%。有丝分裂很少见于非侵袭性垂体瘤(占3.9%)，而更多见于侵袭性垂体瘤(66.7%)或垂体癌(66.7%)。P53基因突变在垂体腺癌、侵袭性垂体瘤、非侵袭性垂体瘤中的发生率分别为100%，15.2%和0%。

　　虽然，目前还没有标志物可能将侵袭性和非侵袭性垂体瘤完全区分开。但是有关的组织学特征，包括有丝分裂、Ki-67指数，P53核染色，的确表明存在一种具有侵袭性的类型，具有不同的临床预后。因此2004年WHO关于内分泌器官肿瘤的分类中，强调了垂体肿瘤的分子生物学及发病机制的进展，将垂体腺瘤分为典型垂体瘤、非典型垂体瘤，极少数为垂体癌。与典型垂体瘤不同，非典型垂体瘤被定义为1)具有侵袭性，2)Ki-67增殖指数大于等于3%，3)P53蛋白广泛核染色。

　　对于侵袭性垂体腺瘤的治疗需要采取积极的措施。例如术中或术后组织病理学提示肿瘤具有侵袭性，应常规行放射治疗，并严格进行定期随访。

　　垂体瘤的侵袭性是一个重要的预后因素。侵袭性垂体瘤侵袭周围组织，很难全切，残留肿瘤的几率较大，影响了对有内分泌活性肿瘤的，术后短期复发，术后的生存率也有轻度下降。因此有必要进一步研究肿瘤侵袭性的机制，以预测其不良的临床预后。特异性针对这些机制的新治疗模式可能会治愈这些具有挑战性的肿瘤。

　　(参考文献略)