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国人822例手术治疗难治性癫痫相关的 病理学特征回顾分析

2016-11-24 11:45 作者:三博脑科医院

齐雪岭1姚坤1周健2胡泽良1段泽君1刘长青2栾国明2

1、 病理科;2、神经外科一病区

摘要

目的 探讨难治性癫痫病例相关的临床病理学特征。

方法 按照2011年ILAE分类标准对2008年6月至2012年12月在我院功能神经外科接受致痫灶手术的822例患者病例进行病理学特征回顾分析。

结果 822例患者平均发病年龄9.92岁,平均病程11.94年。癫痫发作形式以复杂部分性发作为主;病理组织学发现mMCD?33例(4.01%)、FCD?690例(83.94%)及其它(单纯海马硬化39例、囊肿20例、SWS19例、结节硬化8例、无显著病理变化6例、脑回畸形5例、错构瘤2例)。FCD中,FCDⅠ型106例,FCDⅡ91例,FCDⅢ型493例(FCDⅢa型160例、FCDⅢb型106例、FCDⅢc型26例、FCDⅢd型201例)。

结论 FCDⅢd?型是引起难治性癫痫多的病理类型,其主要病因是由于围产期缺氧/缺血导致局部脑组织瘢痕形成;其次是单纯FCD(FCDⅠ和FCDⅡ);FCDⅢa型和FCDⅢb型分别位居其后。将单纯FCD与FCDⅢ型分开,并将FCDⅢ型进一步细分,更好地定义了大脑皮层分层紊乱,更加清晰直观地反映出难治性癫痫的致病因素,为进一步诊疗提供参考。

[关键词]难治性癫痫;局灶性皮质发育不良;病理学特征;

中国有近900万癫痫患者,其中约300万为药物难治性癫痫。对于难治性癫痫,外科手术切除是行之有效的治疗方法。癫痫外科的快速发展,癫痫病理形态学研究也不断推陈出新。自Taylor等(1971年)首次命名局灶性皮层发育不良(FCD)以来,FCD的分类尽管被多次更新,直至2010年仍未涉及双重病理改变。随着癫痫病理组织学和形态学资料的积累,与海马硬化、肿瘤、血管畸形和瘢痕等并存的具双重或多重病变的、不同于单纯FCD的新型FCD被发现和日益清晰地描述。藉此,2011年ILAE建立了新分类体系,不但更好地定义了皮层结构紊乱,而且提出了FCDⅢ型,即与海马硬化、肿瘤、血管畸形及胶质瘢痕有关的FCD;这对于癫痫外科术前评估、手术计划的制定及术后疗效判断等方面均具有十分重要的意义。目前还没有按照新分类对难治性癫痫术后病理分类的大宗统计。本文即是按照新分类对我院接受致痫灶手术的822例难治性癫痫进行的系统性病理学特征回顾分析,同时也对其它原因引起癫痫的少见病例进行了探讨性阐述。

资料与方法

1、临床资料

收集2008年6月至2012年12月首都医科大学三博脑科医院神经外科手术切除的癫痫病例822例,对其病例资料,包括发病年龄、手术时年龄、病程、发作形式及病理诊断等进行总结。

2、病理方法

从2008年以来严格遵循规范化的癫痫取材标准,对手术切除脑组织新鲜标本进行大体拍照,后沿标本冠状面,垂直于皮层表面,每间隔5mm将标本逐一切开,相同方向水平放置,行解剖面拍照、然后取材,所取材以10%中性缓冲福尔马林固定24h,特殊脱水、包埋、制片(厚5μm),分别进行HE染色、免疫组化染色。一抗均为美国Dako公司。

3、病理诊断

按照2011年ILAE分类标准和WHO-CNST分类诊断标准,经过至少2位神经病理高年资医生进行阅片分析。详细描述皮层分层结构、细胞形态、异常细胞数量、分布及其病变周围脑组织皮层神经元排列。

4、统计学方法

结果采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析;使用X2检验比较两组计数资料之间的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

822例患者均表现为难治性癫痫,其中男性529例,女性293例,详细资料见(表1)。癫痫发作形式以复杂部分性发作为主,并多数继发全面性强直一阵挛发作。

822例患者中723例为皮层发育不良(Malformations of cortical development(MCD))(占全部病例87.96%),男466例,女257例。包括33例轻微皮层发育不良(mMCD)和690例FCD,FCD占全部病例(83.94%),发病年龄0-58岁(平均11.18岁)。FCD分为FCDⅠ型(106例)、FCDⅡ型(91例)和FCDⅢ型(493例)三型。且FCDⅠ型、FCDⅡ和FCDⅢ型分别各占全部病例的12.90%、11.07%和59.98%。

图2FCDⅢb相关肿瘤病理形态结构
图2FCDⅢb相关肿瘤病理形态结构

图A-D(GG)A,B:胶质细胞增生,部分轻度异型,增生的胶质细胞之间分布多量的大小、形态不一的神经元(HE×100,×200);C:节细胞表达NeuN(×200);D:CD34呈“云朵状”表达(×100);图E-H(DNT)E,F:少突胶质样细胞呈树形分布,可见黏液样微小囊肿形成,囊内漂浮神经元(E:HE×100;F:HE×400);G:少突胶质样细胞Olig-2阳性(×200);H:囊内漂浮神经元NeuN阳性(×400);图I-L(AG)I:肿瘤细胞圆形、卵圆形,胞浆丰富,单层或多层排列于血管周围,呈菊花团样(HE×400);J,K:肿瘤细胞GFAP、Nestin表达呈弥漫强阳(×400);L:EMA呈点状阳性(×400);图M-P(PGNT)M:玻璃样变性血管周围围绕乳头排列的肿瘤细;N:荧光原位杂交1P无缺失;O:19q无缺失;P:可见神经内分泌颗粒及突触样结构

图1FCDⅡ病理形态结构特点
图1FCDⅡ病理形态结构特点

A:形态异常神经元,畸形核(HE×200);B:NF标记形态异常神经元(×200);C:BCs细胞核偏位或未见细胞核,胞质非常丰富均质红染(HE×200);D:Vimentin标记BCs(×400);E:Nestin标记BCs(×200);F:GFAP标记BCs(×200);

1.mMCD型和FCDⅠ型

mMCD型33例,占全部病例的4.01%,发病年龄平均11.83岁,病程平均11.75年,mMCD多发生在颞叶(20/33,66.67%)(表1、表2)。FCDⅠ型共106例,占全部病例的12.90%,发病年龄平均10.39岁,病程平均11.91年,FCDⅠ多发生在颞叶(67/106,63.21%)。FCDⅠa型34例,占全部病例的4.14%,FCDⅠb型53例,占全部病例的6.45%,是FCDⅠ型中比例大的类型,FCDⅠc型19例,占全部病例的2.31%(表1、表2)。

2.FCDⅡ型

FCDⅡ型91例,男53例,女38例,占全部病例的11.07%,发病年龄平均6.08岁,病程平均10.52年,其中FCDⅡa型41例,占全部病例的4.99%;FCDⅡb型50例,占全部病例的6.08%(表1.表2);FCDⅡ型绝大部分发生在非颞叶(表2)(80/91,占FCDⅡ的87.91%),FCDⅠ型和FCDⅡ型两型之间发生部位差异具有统计学意义(P〈0.01)。

FCDⅡ型是一种存在皮层分层紊乱及特殊细胞学异常的皮质畸形,分为FCDⅡa型(有异常神经元(图1A)但无气球细胞(Balloon,BCs);FCDⅡb型(同时有异常神经元及BCs(图1C))。BCs分布在皮层深部、以及皮层与白质交界处,这可能是导致皮层白质界限模糊的原因。免疫组化观察:NF标记异常神经元(图1B),BCs表达Vimentin(图1D)、Nestin(图1E)和GFAP(图1F),偶尔CD68阳性。

3.FCDⅢ型

FCDⅢ型指皮质结构异常与某种责任病变相关,分为4个亚型:FCDⅢa型为皮质结构异常与海马硬化相关,FCDⅢb型为皮质结构异常与肿瘤相关,FCDⅢc型为皮质结构异常与血管畸形相关,FCDⅢd型为皮质结构异常与其他早年获得的责任病变相关,由于FCDⅢ型涉及的责任病变多种多样,所以在本组数据统计中FCDⅢ型493例占全部病例的59.98%,也是FCD中多的病理类型。

表1 难治性癫痫相关各种病理类型的基本临床信息及所占全部病例的百分比

3.1FCDⅢa型(海马硬化相关的FCD)

本组数据海马硬化219例,164例伴有FCD(其中伴有FCDⅠ的160例,伴FCDⅡ的4例),占海马硬化改变病例的74.89%,8例伴有瘢痕结构,8例合并肿瘤结构,单纯海马硬化39例(占海马硬化病例的17.80%,占全部病例的4.74%)。

3.2FCDⅢb型(肿瘤相关的FCD)

该亚型是在与癫痫相关的肿瘤附近出现新大脑皮质结构和(或)细胞结构组成(肥大神经元)]的改变。本组数据涉及的癫痫相关肿瘤有五种:混合性胶质神经元肿瘤-节细胞胶质瘤(GG)(图2A-D)、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)(图2E-H)、血管中心型胶质瘤(AG)(图2I-L)、乳头胶质神经元肿瘤(PGNT)(图2M-P)及多形性黄色星形细胞瘤(PXA)。

FCDⅢb型106例,男70例,女36例,占全部病例的12.90%,发病年龄0.1~30岁(平均14.09岁),病程0.1~27年(平均7.08年)(表1),病变多发生于颞叶(表3),其中8例伴有海马硬化(占FCDⅢb的7.54%)。GG83例(占FCDⅢb的78.30%),是FCDⅢb型中多的肿瘤类型,且多为WHOⅠ-WHOⅡ级,以颞叶多发(61例,73.49%);DNT18例,病灶部位以颞叶多发(72.22%);AG3例(2.83%);PGNT及PXA各1例(分别占FCDⅢb的0.94%)(表3)。

3.3FCDⅢc型(血管畸形相关的FCD)

FCDⅢc型病理学表现皮质结构不良和(或)细胞结构组成(肥大神经元)在邻近血管畸形(海绵状血管瘤、动静脉畸形、脑膜血管瘤病等)处发生改变。本组数据癫痫相关血管畸形有三种26例,占全部病例的3.16%,发病年龄平均20.07岁,病程平均8.47年(表1)。其中海绵状血管瘤11例(占FCDⅢc42.31%);动静脉畸形13例(占FCDⅢc50%);脑膜血管瘤病2例。

表2 mMCD与单纯性FCD(FCDⅠ和FCDⅡ)的发生部位信息

3.4FCDⅢd型(早年获得的其他病变相关的FCD)

FCDⅢd型病理学表现是在早年获得的其他病变附近出现皮质结构异常和(或)细胞结构组成(肥大神经元)的改变(不包括FCDⅢa-c型)。早年获得性病变包括创伤性脑损害,出生前的胶质瘢痕或围产期缺血/出血损害、炎症或感染性疾病(包括Rasmussen脑炎、边缘叶脑炎、细菌和病毒感染)。

FCDⅢd型共201例,男145例,女56例,占全部病例的24.45%(表1)。创伤性脑损害,出生前的胶质瘢痕或围产期缺血/出血损害合并皮层结构不良的181例(占全部病例的22.02%,占FCDⅢd的90.05%)。其中32.04%病灶位于额叶外,44.20%病例涉及2~3个脑叶(表2)。组织病理学改变如(图4A-D);另外RE脑炎18例(图4E、F);寄生虫感染2例(图4G、H)。

4.难治性癫痫相关的囊肿

囊肿病变共20例,占全部病例的2.43%,发病年龄平均21.09岁,病程平均1.7年(表1),其中表皮样囊肿6例,蛛网膜囊肿10例,Rathke囊肿和包裹性囊肿各2例。

5.灰质异位

本组数据灰质异位改变的病例为139例,主要在皮质下和室管膜下结节状分布,其中大部与FCDⅢ同时发生,病变132例位于颞叶(占灰质异位改变病例的94.96%),仅有5.04%位于颞叶外(表4)。

6.其它病理改变

脑面血管瘤病19例,结节性硬化8例(0.97%),半球巨脑回畸形病例2例,多小脑回畸形3例。无显著病理改变共6例,错构瘤2例(表1)。

讨论

难治性癫痫临床表现为长期、反复发作,经过一定阶段的正规药物治疗仍无法控制,发病率占癫痫的30%左右,是一种需要手术切除的癫痫类型。

我们回顾了822例难治性癫痫密切相关的病变,并按照ILAE新标准进行了分类。发现FCDⅢ型是引起难治性癫痫重要类型,其中FCDⅢd型排首位(表1),其次是单纯FCD,FCDⅢa型排第三,FCDⅢb型居第四。文献统计发现,在引起难治性癫痫的病因中,合并海马硬化的颞叶内侧改变、单纯皮层结构不良及肿瘤居前三,这与本文基本一致,但不同的是早年获得的其它病变如瘢痕相关的FCDⅢd型占本次统计病例的首位,成为本组致癫病因中重要的类型。

单纯的FCD是小儿难治性癫痫患者的常见的致癫原因之一。在儿科手术患者中癫痫手术比率可达到50%。本组数据中FCDⅠ和Ⅱ型的平均发病年龄在10.39和10.52岁,发病年龄均属儿童范畴,与文献报道一致。在病灶部位上,我们发现FCDI手术切除致病灶所在的脑叶主要位于颞叶(占FCDI63.20%),而FCDⅡ型绝大部分发生在非颞叶(占FCDⅡ的87.91%),且主要位于在额叶,这两型发作部位差异具有统计学意义(P<0.05),发病部位成为了区别两型显著的临床特征。

表3FCDⅢb肿瘤分类

表4合并灰质异位结构的病理类型及部位分布

海马硬化219例,其中160例伴FCDⅠ,即FCDⅢa型(占海马硬化改变病例的73.06%),仅有4例伴FCDⅡa,这与FCDⅠ与FCDⅡa发生部位有关,数据显示FCDⅠ型多发生在颞叶(78/106,占FCDⅠ的73.58%)。而大部分FCDⅡ型发生在非颞叶(75/91,占FCDⅡ的82.41%),所以海马硬化通常伴FCDⅠ型改变,这一结论与文献报道一致。

FCDⅢb型共106例(12.90%)。其中GG是常见的肿瘤类型83例(占FCDⅢb的78.30%)。GG多数生长缓慢,侵袭性低,属WHOⅠ级,部分为WHOⅡ级,患者多为年轻人,常有长期癫痫史,肿瘤好发于颞叶[17]。本组GG病例中8例伴有海马硬化(占FCDⅢb的7.54%),且WHOⅠ-WHOⅡ级的GG42例(占GG的50.60%),发病年龄较小,平均14.09岁,病变多发生在颞叶(61例,73.49%),是FCDⅢb型的主要组成部分。对于GG的研究发现70~80%的病例免疫组化表达CD34,可成云朵状、片状、点灶状表达,呈现基质和核周阳性,不限于肿瘤实体,肿瘤边缘也可呈灶状表达[18,19]。本组83例中66例(79%)GGCD34均呈云朵状表达,与文献报道一致。

FCDⅢc型共26例,男:女比例为17:9,占全部病例的3.16%,发病年龄相对其他类型较大(平均20.07岁)。合并的血管病变主要为海绵状血管瘤与动静脉畸形,分别占FCDⅢc的42.31%和50%。

FCDⅢd型201例,是本组引起难治性癫痫多的病理类型。FCDⅢd型的主要病因包括创伤性脑损害和出生前的胶质瘢痕或围产期缺血/出血损害,占FCDⅢd型病例的90.05%(181例)。出生前的胶质瘢痕或围产期缺血损害又占其中绝大部分。一项基于难治性癫痫研究报告说,早期缺血性脑损伤或梗死的病变部位多局限于额叶。本统计中FCDⅢd型有32.04%病例位于额叶,大多数病例涉及包含额叶等2~3个脑叶(44.20%)。综上所述,我们认为围产期缺氧缺血性脑损伤是引起难治性癫痫普遍的原因,而且损伤常为多脑叶性。

对于围产期脑损伤相关的FCDⅢd型组织学常表现为瘢痕或瘢痕小脑回结构,残存的神经元呈现岛样分布。有文献认为这些岛样结构的神经元形成发生在妊娠的晚期,也就是说妊娠晚期的缺氧是容易造成难治性癫痫的重要阶段。

灰质异位是指神经元出现于非正常部位,是典型的神经元移行紊乱,可发生于神经元移行途径的任何位置,常合并其它皮质畸形。灰质异位可为局限性,也可为广泛性,按解剖定位分为室管膜下型,皮质下型,软脑膜型;按照异位灰质形态分结节状型,带状型,层状型;本组统计灰质异位改变139例,为局限性结节状型和带状型,以皮质下型及室管膜下型多见,并伴有不同程度皮层结构不良,其中FCDⅢ是伴有灰质异位改变多的病理类型,占所有具有灰质异位病例的69.06%。而且灰质异位改变的病例大多位于颞叶(132例,占94.96%),仅有5.04%位于颞叶外,也就是说颞叶成为灰质异位的多发部位。

图3 FCDⅢd型(早年获得其他病变相关)病理改变

图3FCDⅢd型(早年获得其他病变相关)病理改变

A:瘢痕小脑回(HE×100);B:局灶皮层缺失,大量胶质细胞增生,胶质瘢痕形成(HE×100);C:胶质囊肿形成(HE×100);D:海绵状结构(HE×100)E:血管淋巴细胞袖套状浸润(HE×200);F:小胶质结节形成(HE×200);G:猪囊尾蚴头节(HE×200);H:PAS染色阳性(×200)

本组统计资料按照新的分类系统将单纯的FCD与其它和致癫痫病变相关的亚型分开,更好地定义了分层紊乱,按照与海马硬化、肿瘤、血管畸形及胶质瘢痕有关皮层结构不良的进行分类,分成?FCDⅢa-FCDⅢd型,更清晰直观的将致病因素与皮层结构不良结合,为进一步诊疗提供参考。

(参考文献略)


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