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Vismodegib治疗儿童和成人复发SHH型髓母细胞瘤的临床研究

2021-03-16 16:20 作者:医助小雨

Vismodegib治疗儿童和成人复发SHH型髓母细胞瘤的临床研究

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本研究是在一项Ⅰ期临床研究(PBTC-025)的基 础上开展的,此项研究建议 Vismodegib 的剂量为 150mg/d(体表面积 0.67~1.32m2 )或 300mg/d(1.33- 2.5m2 )。PBTC-025 共 有 3 名 MBSHH 和 13 名 非 MBSHH 患者接受推荐剂量治疗,因非 MBSHH 患者均 无疗效,故 PBTC-032 仅纳入 9 名符合条件的 MBSHH 患者,共计 12 名。PBTC-025B 共入组 31 名患者,符 合条件的 MBSHH 患者共 20 名,非 MBSHH 患者共 9 名。

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本研究的疗效评价标准是客观缓解率,即维持 CR 或 PR 的时间在 8 周以上。对 PBTC-025B,PR 的 定义为肿瘤最大径之和减小至少 30%,而 PD 的定义 为肿瘤最大径之积增加 20% 以上。对 PBTC-032,PR 的定义为肿瘤最大径之积减小至少 50%,而 PD 的定 义为肿瘤最大径之和增加 25% 以上。分子生物学研 究利用 FFPE 样本进行,通过荧光原位杂交技术鉴定 PTCH1、PTEN、GLI2、染色体 17p 和 MYCN 的拷贝 数改变。利用 IHC 技术鉴定 p53 的表达。另外,对 8 例 冻存肿瘤组织(有种系 DNA 匹配)进行全外显子组测 序。其中 2 例是第一次手术标本,3 例是 Vismodegib 治疗前标本,3 例是治疗无效复发后手术标本。

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共有 3 名成人患者和 1 名儿童患者获得客观缓解, 均为 MB SHH 患者,另有 5 例成人患者和 3 例儿童患 者出现影像学缓解(出现客观缓解但未能维持至下一 次影像学评估),但缓解程度与疗效持续时间无关。在 PBTC-025B 研究中,MB SHH 患者的 PFS 较非 MBSHH 患者长且有统计学意义,而儿童患者中此项指标无统 计学差异。Vismodegib 耐受性较好,无患者因不良反 应退出,儿童患者未出现骨骼系统和口腔的不良反应。 分子生物学研究显示,MBSHH 组中 PTCH1 缺失 与较长的 PFS 有关,而 p53 弥漫阳性染色患者 PFS 较短。未发现 PTEN/10q 缺失、17p 缺失或 p53 表 达缺失与疗效相关。非 MBSHH 组中未发现分子标志 与疗效的关系。

对 8 例患者进行的全外显子组测序显示,有 2 例 客观缓解(此处为影像学缓解)的患者存在 SMO 上游 基因的突变。另有 3 例存在 PTCH1 突变的患者,其中 1 例为种系突变,此患者同时患有基底细胞癌。另有 4 例治疗无效的患者存在 SMO 下游基因的突变,其中 3 例存在 SUFU 突变:成人患者 025B-11 和 025B-14 同 时存在 PI3K 通路基因的突变,025B-14 存在 TP53 突变。儿童患者 032-5 存在 SUFU 种系突变。另有 1 例患者存在 GLI2 扩增。

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本 研 究 中 Vismodegib 对 成 人 MBSHH 患者存 在治疗效果,在儿童患者中也观察到稳定的 PR 或 疾病的短暂缓解。整体来看,Vismodegib 可使患者 的 PFS 延长。另外,SHH 通路中不同基因的突变可 预 测 Vismodegib 的 治 疗 效 果,如 存 在 SMO 上 游 基因 PTCH1 突变的肿瘤对该药敏感,而下游基因如 SUFU、GLI2 突变的肿瘤对该药不敏感。

p53 广泛强阳性往往代表 TP53 的 DNA 结合域 突变,而存在此突变的肿瘤对 SMO 抑制剂不敏感。这 可能与 p53 突变导致染色质萎缩,放大癌基因的作用 有关。该现象的具体原因尚不明确,但值得注意的是 6 例 p53 广泛强阳性的肿瘤中有 4 例存在 GLI2 和 MYCN2 的扩增。TP53 突变如何影响 SMO 抑制剂的 作用尚需进一步研究。

研究者建议对所有 MBSHH 行完整的遗传学检测, 以筛选可能受益于 Vismodegib 的患者。应注意存在 SMO下游基因突变的MBSHH肿瘤可能对该药不敏感。 另外本研究中大多数患者的客观反应时间较短,可能 与耐药机制有关。部分 MBSHH 肿瘤存在 PI3K 通路的 激活,提示双靶点抑制可能对此类肿瘤更有效。

本研究提示 Vismodegib 对复发的 MBSHH 患者 存在疗效,且具有较好的耐受性和安全性。分子遗传学 检测在预测此类药物的疗效中发挥重要作用。

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参考文献:

Giles W. Robinson et al. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against RecurrentSonic Hedgehog Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032. Journal of Clinical Oncology, 2015(33):2646- 2654

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