赵凤丽 戴海琳 综述，周卫东 审校

(原发表于中国热带医学2006年6月第6卷第68期)

颈动脉狭窄是短暂性脑缺血发作和卒中的重要病因之一。引起颈动脉狭窄的原因常见于颈动脉粥样硬化。颈动脉狭窄在50%以上的65岁人群，男性和女性的发生比例分别在7-10%和5-7%。

颈动脉狭窄可以引起损毁性的、危及生命的卒中，或发现于无症状的患者。颈内动脉狭窄患者为重要的预后因素是狭窄的程度和相应的症状。曾有来自世界范围的三大合作研究NASCET、ACAS和ECST的数据表明，在有症状的颈动脉高度狭窄的患者，颈动脉内膜切除术可以降低卒中的危险;有症状的中度颈动脉狭窄的患者，内膜剥脱术的效果不显著或有中度益处;对于颈动脉狭窄在50%以下的患者，内膜剥脱术证实无明显效果或有害，而药物治疗是好的选择。

颈动脉狭窄的治疗应包括3个方面：减少危险因素;患者教育及药物治疗。本综述中将重点介绍有关颈动脉狭窄的药物治疗。

颈动脉狭窄的重要内科治疗是药物治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和糖蛋白IIb/IIIa 拮抗剂。

一. 阿司匹林

1940年才发现了水杨酸盐的抗血栓作用，1970年试用于临床。其作用机制是阿司匹林乙酰化并不可逆地抑制血小板环氧酶，从而减少了血栓烷A2的产生，导致了抗血栓作用。

阿司匹林已经成为颈动脉狭窄病人的标准药物治疗。荟粹分析曾经显示阿司匹林的应用使TIA或卒中病人的卒中危险下降23%。在11个随机对照的阿司匹林试验，对象为先前有TIA或缺血性卒中的病人，阿司匹林使严重血管事件的发生下降17%。

关于应用阿司匹林预防卒中的大争议在于剂量的选择。近的临床试验致力于此。阿司匹林剂量范围由25mg，一日二次至325mg，一日四次对TIA后卒中的预防是有效的。关于是否阿司匹林在此范围高限值的剂量比低剂量能更好地预防卒中的争论一直存在。曾有两个随机试验直接比较了不同剂量阿司匹林对TIA和较轻的缺血性卒中后的病人作用， UK-TIA试验评估了1200mg/天 vs 300mg/天，Dutch-TIA试验评估了283mg/天 vs 30mg/天，并未发现明显的差异。THE ACE((Aspirin Carotid Endarterectomy, 阿司匹林颈动脉内膜切除术)研究[3]也直接比较了颈动脉内膜切除术后病人应用不同剂量阿司匹林的结果。手术后3个月内卒中、心肌梗塞或死亡事件发生的比率是相近的(6.2% vs 8.4%)，但在接受低剂量阿司匹林者(81 or 325 mg/day)比高剂量((650 or 1300 mg/day)者明显低。接受低剂量者相对高剂量，对于卒中作为独立的终点的影响是相似的。ACE的结果支持低剂量阿司匹林治疗颈动脉粥样硬化引起的颈动脉狭窄[3]。

FDA提倡阿司匹林50–325 mg/day作为卒中初级预防[4]。在北美有一种新兴的观点，一般情况下，支持应用阿司匹林325mg/day。

来自AHA卒中协会TIA管理指南委员会的说明总结说，TIA病人合理的治疗包括应用阿司匹林50-1300mg/天，考虑到高剂量应用无明确的好处及偶联的中度剂量相关的毒性，AHA推荐阿司匹林50-325MG/天用于大部分TIA患者;对于初次卒中或反复TIA正在服用阿司匹林的患者，未发现确实的证据说明改变初始的剂量可以降低继发卒中的危险[1，2]。而且，对那些正在服用阿司匹林时患TIA或较轻微的卒中的患者，许多临床医生凭经验将阿司匹林换作其他的抗血小板制剂。虽然这样的做法似乎是合理的，但缺乏循证支持[5]。

阿司匹林与剂量依赖的上消化道症状(如恶心，胃灼热感，上腹部疼痛)、上消化道出血、颅内出血和非剂量依赖的便秘的增加有关[15]。阿司匹林胃肠道毒性是剂量相关的;甚至低剂量的阿司匹林(i.e. 50–75 mg/天)可以轻微增加大出血的危险，尤其是胃肠出血。可是，在大多数病人，阿司匹林治疗对于心肌梗塞和缺血性卒中的总体益处要超过其出血的副作用。

关于阿司匹林剂量的争论关键是剂量和严重毒性发生率之间的相关。阿司匹林治疗期间，大出血的绝对几率很可能是年龄相关的，按绝对意义来说，较高剂量的阿司匹林所致大出血的递增是很小的。然而，因为有轻微的副作用，许多病人不能耐受高剂量阿司匹林。尽管阿司匹林对动脉粥样硬化血栓形成病人的二级预防有明确的益处，但由于它不能防止至少75%的继发严重的血管事件，所以需要更加有效的抗血小板制剂[6]。

二.可替代的抗血小板制剂

1.噻氯吡啶

噻氯吡啶，是一种作用很强的抗血小板制剂， 1991年FDA批准用于TIA或轻微卒中后病人以预防卒中，选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板聚集。通过抑制ADP诱导的α-颗粒的分泌，噻氯吡啶干扰GP IIa/IIIb受体复合物纤维蛋白原结合位点的暴露。血小板激活期间α-颗粒的释放在动脉粥样硬化斑块的病理学上也起作用。所以，人们期许在预防狭窄所致的血栓形成上噻氯吡啶比阿司匹林更具选择性的作用。噻氯吡啶是不可逆转的、非竞争性血小板抑制剂;在治疗作用开始后它的药效可以保留3-5天，而且持续时间与血小板寿命一样。

噻氯吡啶应用于脑血管疾病病人得到2个大型临床试验支持。CATS(Canadian American Ticlopidine Study) [7]评估了噻氯吡啶减少近期中至重度动脉粥样硬化血栓形成或腔隙性卒中后重要血管事件发生率的效果，治疗分析提示重要血管事件相对危险减少23.3%。TASS(Ticlopidine Aspirin Stroke Study)[8]比较了近期患有血管事件的病人应用噻氯吡啶和阿司匹林对减少卒中和各种原因死亡的发生率的效果，3个月内发生有缺血性症状的病人按随机化原则接受噻氯吡啶250mg或者阿司匹林650mg，每日两次，治疗3年，噻氯吡啶使整体致命和非致命的卒中危险减少21%。与阿司匹林比较，噻氯吡啶还使卒中和各种原因的死亡减少12%，TASS亚组分析提示，噻氯吡啶对在发生脑缺血事件前一直服用阿司匹林或抗凝剂的患者尤其有效。

腹泻是噻氯吡啶常见的副作用，发生率为12.5%。随餐服药可以减轻其他常见的副作用(如恶心，上腹部疼痛)。约5%的病人可以发生过敏性皮疹。血内中性白细胞减少更常见于噻氯吡啶治疗组[7，8] ，而且所有病人都是可逆的。中性白细胞减少发生在开始治疗的3个月内，所以建议每2周做一次完全的血液记数，在噻氯吡啶开始治疗后白细胞记数下降30%以上的应该立即停药。在开始治疗3个月以后，只有病人有感染的证据时，才需要监控白细胞记数。

噻氯吡啶还与血小板减少性紫癜的发生有关，通常在开始治疗后1个月。根据一篇报道60例这种强烈致命并发症的综述，即使严密监控血小板记数，噻氯吡啶相关的血小板减少性紫癜的发生也很难预测 [9]。

尽管噻氯吡啶对卒中预防是有效的，但它的作用受副作用的限制。噻氯吡啶典型地用于不能耐受阿司匹林或服用阿司匹林仍然发生缺血性事件的患者。因为多数副作用发生在开始治疗的3个月内，耐受开始几个月治疗的患者一般都可以继续服药。按现有的资料，噻氯吡啶不应该视作治疗颈动脉狭窄的，除非病人不能耐受阿司匹林。